Costa E, Girotti S, Pauro F, Leufkens HGM, Cipolli M.
Revisión de artículos
The impact of FDA and EMA regulatory decision-making process on the access to CFTR modulators for the treatment of cystic fibrosis (Costa E, Girotti S, Pauro F, Leufkens HGM, Cipolli M.)
(Original)
Dra. Mariló Edo Solsona
Farmacéutica especialista, Servicio de Farmacia,
Hospital La Fe de Valencia
Dr. José Luis Poveda
Jefe de Servicio de Farmacia,
Hospital La Fe de Valencia
Resumen
Los autores del artículo hacen un análisis de las vías regulatorias y las decisiones adoptadas por la FDA y la EMA para acelerar el desarrollo, la revisión y la aprobación de los moduladores de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana (pCFTR) indicados en el tratamiento de la fibrosis quística.
Cuatro moduladores, desarrollados y comercializados por el mismo laboratorio farmacéutico, han sido autorizados tanto en EEUU como en la Unión Europea (UE). Ivacaftor-IVA (Kalydeco®), un potenciador de la función de la pCFTR que aumenta la probabilidad de apertura del canal de cloro; lumacaftor/ivacaftor-LUM/IVA (Orkambi®), tezacaftor/ivacaftor-TEZ/IVA (Symdeko® en los EEUU, Symkevi® en la UE) y elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor-ELX/TEZ/IVA (Trikafta® en los EEUU, Kaftrio® en la UE), como combinaciones fijas de potenciadores y correctores que abordan el tráfico a través de la pCFTR. Todos los moduladores fueron autorizados antes en los EEUU que en la UE: IVA 5,8 meses antes; LUM/IVA 4,7 meses; TEZ/IVA 8,7 meses; ELX/TEZ/IVA 10,2 meses. Si bien todos los moduladores se autorizaron en los EEUU como medicamentos huérfanos, en la UE, el Comité de Medicamentos Huérfanos de la EMA no reconoció los resultados de los estudios pivotales de LUM/IVA como clínicamente relevantes y no confirmó la designación huérfana en el momento de la autorización de comercialización, perdiendo el beneficio de exclusividad de mercado de 10 años. En los EEUU, los programas de aprobación acelerada se implementaron mucho antes del desarrollo de los moduladores de la pCFTR, mientras que, en la UE, IVA y LUM/IVA se desarrollaron antes de que entrara en vigor el esquema PRIority MEdicines (PRIME). De todos modos, ni en los EEUU ni en la UE, estos fármacos se consideraron elegibles para un acceso rápido, ya que no obtuvieron la aprobación acelerada de la FDA ni la autorización de comercialización condicional de la EMA.
Los moduladores de la pCFTR se han desarrollado para abordar tres dominios genéticos principales en los pacientes con fibrosis quística: homocitogos para la mutación p.Phe508del, heterocigotos para p.Phe508del y genotipos que no portan la mutación p.Phe508del. En los últimos 10 años, las indicaciones terapéuticas de estos moduladores se han expandido de un conjunto limitado a una gama más amplia de mutaciones, y de individuos de ≥12 años a la práctica totalidad de población pediátrica. Si bien la FDA y la EMA aprobaron los moduladores de la pCFTR sobre la base de los resultados de ensayos clínicos aleatorizados doble ciego de fase III, las principales diferencias entre ambos territorios se encontraron en la extensión de las indicaciones: la FDA aceptó la evidencia no clínica (ensayos in vitro) considerando una recuperación de la función de la pCFTR ≥ 10% como un biomarcador que correlacionaba con la mejora en los resultados clínicos. Por el contrario, la EMA no consideró que los datos preclínicos fueran suficientes para ampliar las indicaciones de los moduladores de la pCFTR sin datos clínicos confirmatorios. Por todo ello la FDA tiene autorizado el luso de estos fármacos en más mutaciones que la EMA. Actualmente, 183 de 2106 (8,7%) mutaciones de fibrosis quística descritas son explícitamente elegibles para moduladores de CFTR en EEUU: 97 para IVA como monoterapia, 154 en combinación con TEZ/IVA y 178 con ELX/TEZ/IVA; solo 1 para LUM/IVA (homocigotos p.Phe508del).
Comentario
Los moduladores de la pCFTR han sido un logro innovador y sin precedentes para la fibrosis quística. Estas pequeñas moléculas se descubrieron mediante técnicas de cribado de alto rendimiento testándose con ensayos predictivos in vitro y autorizándose con ensayos clínicos aleatorizados. Todos los moduladores se lanzaron primero en el mercado estadounidense, tanto por ser el mercado farmacéutico más rentable del mundo, como por las presiones que se ejercieron sobre el patrocinador, una empresa con sede en los EEUU que recibió el respaldado de la Cystic Fibrosis Foundation para el desarrollo inicial de los moduladores de la pCFTR.
El desarrollo clínico de estos fármacos se expandió desde la monoterapia del potenciador IVA en un grupo seleccionado de mutaciones, hasta la última combinación ELX/TEZ/IVA dirigida a pacientes portadores de al menos una mutación p.Phe508del. Con ligeras diferencias geográficas, los moduladores actuales podrían dirigirse al 70-80 % de los pacientes con fibrosis quística. A pesar de los avances incuestionables en el tratamiento de esta enfermedad, y el impacto potencial de los enfoques personalizados para atacar mutaciones raras o sin sentido, un número significativo de personas en el mundo no se beneficia de estos fármacos. Y hay más por venir. Actualmente se están desarrollando nuevos moduladores de la pCFTR y nuevos enfoques innovadores para pacientes que han experimentado beneficios limitados con los moduladores ya aprobados.
Las legislaciones sobre huérfanos y los sistemas de incentivos han aportado una gran contribución para abordar las necesidades médicas no cubiertas. En los fármacos que nos ocupan, los reguladores estadounidenses y europeos han tenido un papel clave fomentando el desarrollo y la aprobación de los moduladores de la pCFTR y el acceso simplificado a un número creciente de pacientes. En este camino, la FDA tomó la inusual decisión de expandir el uso de moduladores de la pCFTR sobre la base de datos in vitro, cosa que no hizo la EMA al considerar que los datos preclínicos no eran suficientes para ampliar las indicaciones sin tener datos clínicos. Tales diferencias plantean una pregunta importante: ¿qué debe impulsar la aprobación de nuevos medicamentos o una nueva indicación? ¿Evidencia clínica o marcadores biológicos? Parece conveniente un modelo personalizado de dos pasos en el que se fusione el compromiso ético de garantizar un mayor acceso a todos los pacientes elegibles potenciales (según lo dispuesto por la FDA) con el de garantizar el acceso a medicamentos eficaces y evaluados clínicamente (según lo dispuesto por la EMA). Este enfoque de dos pasos podría confirmar la plausibilidad biológica en la práctica clínica incorporando nuevos acuerdos de financiación y proporcionando más de conocimiento en vida real para un uso efectivo y eficiente de los moduladores de la pCFTR en ambos continentes.