Revisión de artículos

Quantifying hope: an EU perspective of rare disease therapeutic space and market dynamics, Front Public Health. 2025 Feb 3;13:1520467

(Original)

Dra. Mariló Edo Solsona
Farmacéutica especialista, Servicio de Farmacia,
Hospital La Fe de Valencia

Dr. José Luis Poveda
Coordinador científico
ObserveMHe

Resumen

Las enfermedades raras (EERR) afectan a millones de personas en todo el mundo y suponen una importante carga sanitaria. Si bien aproximadamente el 70% de ellas son genéticas y suelen comenzar en la infancia, el diagnóstico sigue siendo lento y solo el 5% cuenta con tratamientos aprobados. La ONU hace hincapié en la mejora del acceso a la atención primaria (diagnóstica y potencialmente terapéutica) para estos pacientes y sus familias. Las nuevas técnicas de diagnóstico desarrolladas en los últimos tiempos, como la secuenciación de nueva generación, ofrecen esperanzas para diagnósticos más tempranos y precisos, lo que podría conducir a medidas preventivas y terapias dirigidas. Sin embargo, es crucial seguir trabajando para priorizar el diagnóstico temprano, el tratamiento eficaz y el aumento de la financiación para la investigación mediante políticas específicas. Con el objetivo de contribuir al desarrollo de soluciones innovadoras a los desafíos actualmente presentes en el campo de las EERR, los autores del artículo realizan una evaluación integral del panorama terapéutico de las EERR. Centrándose en los medicamentos huérfanos autorizados por la EMA, analizan los avances científicos y la dinámica competitiva del mercado en torno a las líneas de tratamiento aprobadas y en desarrollo pretendiendo allanar el camino hacia una mejor comprensión del panorama terapéutico y, así, poder orientar las decisiones de inversión y de asignación de recursos, el diseño y la optimización de ensayos clínicos, el panorama de reembolso y los obstáculos regulatorios para optimizar las estrategias de comercialización.

El mapa global muestra que las entidades farmacéuticas involucradas en el desarrollo y la aprobación de medicamentos para EERR tienen su sede, principalmente, en países desarrollados. Estados Unidos es la principal sede, seguido de los países de la Unión Europea (UE), Japón y Australia. Las terapias clave para EERR incluyen la terapia dirigida, la terapia de sustitución enzimática (TSE), la terapia génica, la terapia combinatoria, la terapia con ARN antisentido, la terapia con células CAR-T y las intervenciones basadas en ARN de interferencia. El mecanismo de acción abarca inhibidores de enzimas (como BTK, TYK2, TTR, UBE3A-ATS, Bcl-2, inhibidores de VEGFR y otros), terapias de activación (como CFTR, receptor de orexina 2 y activadores de GLP-2R), terapias basadas en anticuerpos (como anti-PD-1, anti-receptores de interferón tipo I, anti-CD20, anti-IL-6 y anti-sistema del complemento C5), estrategias terapéuticas alternativas como el factor VIII de coagulación humano recombinante, agentes alquilantes de ADN, terapia de células CAR-T dirigidas al antígeno de maduración de células B y medicamentos que modulan procesos celulares como la traducción de proteínas (activación de elF2B) y la fibrosis (inhibición de TGF-β). En el transcurso de este estudio, se analizaron 641 intervenciones para EERR junto con los proyectos en desarrollo de los principales laboratorios farmacéuticos. La conectividad entre las empresas que patrocinan el desarrollo de una intervención, su colaboración y asociación con otras empresas/biotecnologías y la enfermedad objetivo demuestra que las colaboraciones son un componente clave del desarrollo de fármacos en terapias para EERR.

La EMA autorizó 140 fármacos con designación huérfana y 268 sin ella, hasta 2021. En las últimas décadas, se ha observado un aumento continuo en el número de aprobaciones de ambos tipos de fármacos para EERR. Entre los fármacos con designación huérfana predominan las terapias dirigidas (71,5%) y la TSE (8,5%). Algunas de las indicaciones clave a las que se dirigen estos fármacos son el mieloma múltiple, la fibrosis quística, la atrofia muscular espinal, el síndrome de Cushing endógeno, el angioedema hereditario y la leucemia mieloide aguda. Los mecanismos de acción clave representados en este grupo de fármacos serían: la terapia dirigida a moléculas pequeñas (como el activador de CFTR, el inhibidor de la transtiretina, el inhibidor de la cisteína, el inhibidor de FXR, el inhibidor de TGF-β, el inhibidor del ARNr 16S/23S, el inhibidor de la proteína ribosomal S12 30S, el agonista del receptor 5-HT2, el inhibidor del receptor σ1, el inhibidor de ALAS1), la terapia dirigida mediada por anticuerpos (como el anticuerpo anti-CD19, el anticuerpo anti-IL6, el anticuerpo anti-C5, el anticuerpo anti-CCR4, el anticuerpo biespecífico anti-CD19/CD3, el anticuerpo anti-FGF23, el anticuerpo anti-CD20, el anticuerpo anti-GD2, el anticuerpo anti-PA (toxina de B. anthracis), el anticuerpo anti-calicreína plasmática, el anticuerpo anti-factor de von Willebrand), el conjugado anticuerpo-fármaco (como el anticuerpo anti-CD30/monometil auristatina E, el anticuerpo anti-CD22/calicheamicina, el anticuerpo anti-CD33 anticuerpo/calicheamicina) y terapia génica (como la transferencia del gen SERPINA1 mediada por AAV, la transferencia del gen SMN mediada por AAV9, la transferencia del gen RPE65 mediada por AAV). Los fármacos aprobados por la EMA frente a EERR sin designación están dominados por la terapia dirigida (75,4%), la TSE (15,3%) y la quimioterapia (4,8%). Algunas de las indicaciones clave a las que se dirigen son el mieloma múltiple, la hemofilia A, el mesotelioma pleural, la fibrosis quística y la leucemia linfoblástica aguda. Este tipo de intervenciones sin designación se reposicionan principalmente desde otras indicaciones no raras que comparten dianas y mecanismos de acción comunes. Los mecanismos de acción más representados en este grupo serían la terapia dirigida de moléculas pequeñas, la terapia dirigida mediada por anticuerpos, la TSE y las terapias alternativas como los agentes alquilantes de ADN y los antimetabolitos de folato.

El análisis de la industria farmacéutica identificó 20 actores clave por ingresos y cuota de mercado específicos para EERR. Janssen (10,8%) ocupó el primer lugar de la lista, seguida de Hoffmann-La Roche (9,6%) y AbbVie (9,1%). Se reflejaron las fusiones y adquisiciones, con Celgene (6,8%) incluida en Bristol-Myers Squibb y Alexion (4,2%) en AstraZeneca. Las empresas restantes fueron Vertex Pharmaceuticals (5,5%), Novartis (6,5%), Amgen (4,4%), Pfizer (4,4%), Merck (4,3%), CSL Behring (3,3%), Pharmaxis (2,4%), Genzyme (parte de Sanofi, 2,2%), Boehringer Ingelheim (2,1%), Takeda (2,1%), Biogen (2,0%), BioMarin (1,3%), Eisai (1,1%) y Eli Lilly (1,0%). Los líderes del mercado de este espacio terapéutico se estimaron utilizando un estudio de correlación entre los ingresos totales y el activo de mayor facturación de cada una de las empresas. Se analizó la distribución de activos de las compañías por sistema fisiológico, lo que proporcionó la granularidad del número de intervenciones en correlación con el sistema corporal al que afectan sus indicaciones específicas. Existe una gran variedad de enfoques que llevan a cabo las empresas al desarrollar intervenciones, optando algunas por un alcance más amplio y centrándose otras, en sistemas de órganos específicos con múltiples ofertas.

Es importante conocer la definición del índice competitivo de una empresa en base a la evaluación cuantitativa de los competidores existentes en el espacio terapéutico. Si una estrategia terapéutica cuenta con más de un participante, se considera competitiva. Por otro lado, si el mecanismo de acción del activo terapéutico es exclusivo de una empresa en particular, podría indicar un alto índice de innovación. Un diagrama de dispersión entre la cuota de mercado total de las entidades farmacéuticas en el espacio terapéutico de las EERR y sus activos totales en desarrollo compartidos por otros competidores proporciona una estimación de los líderes del mercado desde dos perspectivas: medicamentos aprobados en el mercado y desarrollo de fármacos en un entorno competitivo. Janssen, Hoffmann-La Roche AG y Novartis son los líderes con las mayores cuotas de mercado y la cartera de desarrollo más completa en el competitivo entorno de las EERR (índice competitivo cercano a 1). Líderes del mercado como AbbVie tienen una alta cuota de mercado, pero operan en un entorno de menor riesgo (índice competitivo cercano a 0,5). Los actores emergentes como Vertex Pharmaceuticals, Bristol Myers Squibb (incluyendo la cartera de desarrollo de Celgene), Pfizer y Alexion (parte de AstraZeneca AB) tienen cuotas de mercado medianas y también forman parte de un panorama de enfermedades altamente competitivo (índice competitivo cercano a 1). Amgen y AstraZeneca (sin la cartera de Alexion) tienen porcentajes de mercado medianos, pero se dirigen a enfermedades que son compartidas en menor medida entre los competidores (índice competitivo cercano a 0,5). Biogen, Bayer AG y PTC Therapy se encuentran en una sólida posición competitiva (índice competitivo cercano a 1), pero tienen cuotas de mercado comparativamente menores que sus competidores. Entidades como Genzyme (parte de Sanofi), Takeda, BioMarin Pharmaceuticals, Ipsen Pharmaceuticals, Ultragenyx y Orchard Therapy trabajan en áreas terapéuticas que pueden adaptarse a mayores niveles de competencia (índice competitivo cercano a 0,5) y, a pesar de que sus cuotas de mercado son menores, tienen la oportunidad de expandir su posicionamiento. Al analizar el mecanismo de acción único de las intervenciones en desarrollo dirigidas a EERR, todos los actores destacados del mercado, como Vertex Pharmaceuticals, Hoffmann-La Roche AG, AbbVie, Takeda Novartis, Bristol-Myers Squibb (incluida la cartera de Celgene), Amgen, Pfizer, AstraZeneca AB, Genzyme y BioMarin International, presentan un índice de innovación muy alto (próximo a 1) y se distribuyen en todo el panorama de cuota de mercado (de mayor a menor). Entidades como Janssen, Alexion (parte de AstraZeneca AB), Biogen y PTC Therapeutics se distribuyen en el panorama de cuota de mercado con un índice de innovación relativamente bajo (próximo a 0,5).

El análisis de la cuota de mercado específica por enfermedad, considerando los ingresos totales de múltiples medicamentos para cada indicación, mostró las principales indicaciones con la mayor cuota de mercado: fibrosis quística, mieloma múltiple, artritis idiopática juvenil poliarticular, carcinoma de células renales, hemofilia A, atrofia muscular espinal y leucemia linfocítica crónica. Los principales sistemas orgánicos con los mayores activos farmacéuticos se encuentran en múltiples órganos, abarcando el hígado, el corazón, los pulmones, el estómago, el intestino, la piel y otros como el riñón, la sangre, los huesos y el sistema musculoesquelético, o afectando a sistemas distintos como la reproducción, el hígado y el corazón, entre otros.

Finalmente, el análisis acumulativo mostró que las intervenciones contra EERR aprobadas por la EMA representaron un mercado global de aproximadamente 170.000 millones de dólares en el ejercicio fiscal 2022-2023. Se analizaron 611 intervenciones únicas: 211 intervenciones aprobadas por la EMA y 400 intervenciones en desarrollo de 43 compañías farmacéuticas diferentes. Los líderes del mercado fueron Janssen Pharmaceuticals, AbbVie, Hoffmann-La Roche AG, Bristol-Myers Squibb, Vertex Pharmaceuticals y Novartis, y esta estimación coincide con la estimación para 2028 de las principales compañías farmacéuticas a nivel mundial según su cuota de ventas proyectada de MMHH.

Las iniciativas que analizan los autores han contribuido, sin duda, al desarrollo y acceso a más MMHH, así como a la promoción de un ecosistema de apoyo, lo que en última instancia ha llevado a una mejor calidad de vida y una mayor expectativa de vida para los pacientes con EERR. No obstante, persisten muchos desafíos.

En primer lugar, los avances tecnológicos de las últimas décadas han llevado al desarrollo de nuevas terapias prometedoras, como las terapias génicas y las terapias con células T-CAR, que ofrecen importantes beneficios potenciales para la comunidad de EERR, pero corren el riesgo de agotar los presupuestos gubernamentales dentro del paradigma de pago actual. Por ejemplo, onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), la primera terapia génica para la atrofia muscular espinal tiene un precio de hasta 2,1 millones de dólares por inyección única. Si bien el impacto presupuestario de una sola enfermedad rara puede ser limitado, el efecto acumulativo de múltiples terapias génicas que ingresan al mercado puede ser problemático, ya que los pagadores deben considerar no solo los costos actuales sino también la carga financiera futura de terapias aún no aprobadas, agravada por la imprevisibilidad de los resultados a largo plazo. A medida que la ciencia evoluciona, también deberían evolucionar los marcos de precios y reembolso. Por ejemplo, los modelos de pago flexibles, como los pagos de anualidades o los modelos de pago por desempeño, pueden garantizar que el acceso a medicamentos costosos pero que potencialmente salvan vidas, no se demore ni se renuncie. Estos modelos funcionan al distribuir el coste de los tratamientos en el tiempo o vincular el pago a resultados, asegurando que los pagadores solo financien terapias que brinden los resultados clínicos esperados. Este enfoque puede ayudar a que la financiación de terapias de alto coste sea más predecible al alinear los incentivos tanto para los fabricantes como para los pagadores. Sin embargo, se necesita más trabajo para encontrar formas de hacer que sean menos engorrosas para los pagadores, asegurando así la sostenibilidad y la adopción de estos esquemas de pago.

La sustitución de medicamentos genéricos y biosimilares también es una estrategia eficaz para crear margen financiero para financiar terapias nuevas y costosas. Sin embargo, la producción de medicamentos genéricos después de que expiran las patentes de MMHH es limitada y a menudo se centra en enfermedades más prevalentes, como el cáncer o la fibrosis quística. Esto puede deberse en parte a incentivos de mercado más débiles en las EERR, donde las pequeñas poblaciones de pacientes y los altos costos de desarrollo disminuyen la viabilidad financiera de la producción de medicamentos genéricos.

Es probable que la evaluación clínica conjunta de la UE, que se aplicará a los medicamentos de terapia avanzada y a los MMHH a partir de enero de 2025 y 2028, respectivamente, plantee más desafíos relacionados con el acceso. Si bien la evaluación clínica conjunta tiene como objetivo estandarizar la evaluación clínica de los medicamentos en toda la UE y evitar la duplicación del trabajo, se han planteado inquietudes sobre si este nuevo sistema es adecuado para algunos MMHH para los que los ensayos clínicos aleatorios son inviables o poco éticos. Si bien el reglamento reconoció estos desafíos, la directriz metodológica actual no es clara sobre el grado en que la evidencia del mundo real y los ensayos de un solo brazo se considerarán en futuras evaluaciones.

En segundo lugar, la innovación no se ha distribuido de manera equitativa entre todas las EERR. Si bien la mayoría de los pacientes con enfermedades raras se ven afectados por las aproximadamente 150 enfermedades con la prevalencia más alta (1-5 en 10.000), más del 80 % de las EERR son extremadamente raras y afectan a menos de 1 en 1.000.000 de personas. Todas estas enfermedades extremadamente raras carecen actualmente de tratamiento y el camino hacia la innovación sigue siendo incierto. Parece haber consenso en que la industria farmacéutica por sí sola no puede impulsar la innovación en estas enfermedades tan raras; siendo necesario un modelo alternativo. Tal modelo podría implicar la colaboración entre entidades privadas, públicas y sin fines de lucro, aprovechando tecnologías novedosas como la inteligencia artificial, las plataformas tecnológicas y la reutilización de medicamentos para optimizar y acelerar los procesos de descubrimiento y desarrollo de medicamentos. Además, las iniciativas de colaboración público-privadas, como el IRDiRC, son esenciales para facilitar el intercambio de recursos a través de las fronteras, especialmente en el caso de las enfermedades extremadamente raras.

Por último, incluso cuando hay medicamentos disponibles y reembolsados, los pacientes con enfermedades raras a menudo permanecen sin diagnóstico durante años, con un retraso promedio de 4,8 años desde la aparición de los síntomas hasta el diagnóstico correcto. Los diagnósticos tardíos o no realizados tienen efectos perjudiciales en los resultados de salud, ya que los tratamientos suelen ser más eficaces cuando se inician temprano. Aunque algunos países han hecho esfuerzos para implementar el cribado neonatal de rutina e incluir las EERR en la educación médica general, persisten importantes disparidades regionales. La tecnología, como la inteligencia artificial y el aprendizaje automático, son prometedoras para acelerar y mejorar el diagnóstico y reducir sus costes. Además, los avances en la comprensión de la carga de las enfermedades raras son fundamentales para justificar programas más amplios de diagnóstico y acceso. En 2023, la Red Europea de la Carga de Enfermedades puso en marcha el Grupo de Trabajo sobre EERR para abordar esta brecha mediante la investigación del impacto de las EERR en la salud en Europa. Sin embargo, solo se pueden recopilar datos de buena calidad a nivel de paciente para fundamentar la investigación si se superan las barreras de codificación. Actualmente, la disponibilidad de códigos CIE específicos para solo el 8% de las EERR en los registros médicos electrónicos crea brechas significativas en la recopilación de datos, lo que dificulta la capacidad de realizar una investigación exhaustiva sobre estas afecciones. Si bien un número cada vez mayor de hospitales están adoptando sistemas de codificación más precisos, como la nomenclatura de Orphanet, proyectos como RD-CODE, que tienen como objetivo mejorar la identificación y codificación de los pacientes con EERR dentro de los sistemas de información sanitaria, son fundamentales para garantizar que los datos sobre EERR se recopilen de manera correcta y uniforme en todos los países.

COMENTARIO

Las personas con EERR se enfrentan a importantes desafíos debido a las limitadas opciones de tratamiento y la falta de conocimiento científico, lo que a menudo conlleva retrasos en el diagnóstico, atención inadecuada y una disminución de la calidad de vida. El estudio que aquí nos ocupa, revela las líneas de intervención aprobadas y en desarrollo existentes en el sector farmacéutico de la UE. Las terapias dirigidas, como demuestran las carteras de medicamentos existentes en los sectores biotecnológico y farmacéutico, se están consolidando como el enfoque más dominante. Estas terapias, como la TSE o la terapia génica, ofrecen tratamientos más precisos y potencialmente curativos para las EERR en comparación con los medicamentos huérfanos tradicionales.

En el ámbito del desarrollo de fármacos para EERR el panorama comercial es diverso. Mientras que hay empresas que muestran un alto nivel de innovación, pero se enfrentan a una baja competencia, otras operan en entornos más competitivos, caracterizados por fármacos que comparten mecanismos de acción comunes. Por otro lado, hay empresas que demuestran un enfoque más equilibrado. Las entidades biotecnológicas pioneras en mecanismos de acción únicos o que se centran en nuevas áreas de enfermedades, resultan muy atractivas desde la perspectiva de las fusiones y adquisiciones, lo que pone de relieve la importancia tanto de la innovación como del posicionamiento competitivo en este mercado dinámico.

El estudio indica un aumento significativo de fármacos aprobados por la EMA para EERR, con terapias tanto designadas como no designadas huérfanas. Las terapias dirigidas dominan en ambas categorías. Los fármacos con designación huérfana forman una red de interacciones más definida con sus proteínas diana, lo que sugiere que probablemente se dirijan a vías biológicas únicas. Esto pone de relieve la naturaleza vanguardista de este tipo de fármacos: terapias “best in class” o “first in class”.

Si bien la innovación científica es clave para descubrir nuevas opciones de tratamiento, el panorama comercial desempeña un papel fundamental para garantizar que estas terapias lleguen a los pacientes que más las necesitan. Este estudio profundiza en los porcentajes de cuota de mercado, revelando las compañías farmacéuticas que lideran la generación de ingresos. Empresas como Janssen, Roche, AbbVie, Bristol-Myers Squibb y Novartis están a la vanguardia, demostrando su alcance de mercado y capacidad comercial para abordar la investigación y el desarrollo de EERR. Y aunque la cuota de mercado es crucial, el análisis destaca la importancia de una cartera de medicamentos diversificada, centrada tanto en indicaciones con alta cuota de mercado como en enfoques innovadores. Además, el análisis destaca que las compañías biofarmacéuticas con un alto índice de innovación, impulsadas por mecanismos de acción únicos, están bien posicionadas para el crecimiento futuro, independientemente de su cuota de mercado actual. Este alto grado de innovación requiere de la necesidad de una inversión continua en investigación y desarrollo para descubrir nuevas terapias y ampliar las opciones de tratamiento disponibles para pacientes con EERR, y el creciente número de actores también sugiere una mayor conciencia de la importancia de este campo. Nuevas posibilidades de desarrollo residen en la medicina de precisión, donde las terapias dirigidas son aún más granulares, con la visión de adaptar las terapias a la huella genética única de cada paciente o grupo de pacientes. Además, los avances en terapia génica con tecnologías como CRISPR, terapias mediadas por AAV y enfoques de oligonucleótidos antisentido ofrecen tratamientos que podrían curar enfermedades mediante la edición precisa del código genético, e identificar patrones y conexiones ocultos que acelerasen el descubrimiento de fármacos y mejorasen la comprensión de las EERR aprovechando el poder del análisis Big data.

Finalmente, la colaboración entre diferentes actores es crucial para mejorar la investigación en EERR. La financiación filantrópica desempeña un papel importante para apoyar este progreso y favorecer que haya acceso equitativo. Las fundaciones dedicadas a las EERR y los mecenas buscan reducir la brecha entre las terapias disponibles y el pequeño tamaño del mercado asociado a las EERR. Las asociaciones de pacientes también desempeñan un papel crucial en la sensibilización sobre las EERR, la defensa de las necesidades de los pacientes y el impulso de iniciativas de investigación y financiación. Al educar al público y a los responsables políticos, ayudan a abordar las importantes necesidades insatisfechas asociadas con estas enfermedades y a acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos.