Eichler HG, Kossmeier M, Zeitlinger M, Schwarzer-Daum B
Revisión de artículos
Orphan drugs’ clinical uncertainty and prices: Addressing allocative and technical inefficiencies in orphan drug reimbursement (Eichler HG, Kossmeier M, Zeitlinger M, Schwarzer-Daum B)
(Original)
Dra. Mariló Edo Solsona
Farmacéutica especialista, Servicio de Farmacia,
Hospital La Fe de Valencia
Dr. José Luis Poveda
Jefe de Servicio de Farmacia,
Hospital La Fe de Valencia
Resumen
Las leyes que incentivan el desarrollo de medicamentos huérfanos (MMHH) y los avances científicos, han convertido a los MMHH en los favoritos de las farmacéuticas de alto nivel durante las últimas dos décadas. Actualmente, alrededor del 50% de las nuevas autorizaciones de comercialización son para este tipo de fármacos. Desde la perspectiva del fabricante, la justificación para apostar por estos medicamentos es simple y convincente: aunque la población diana es pequeña, su elevado precio genera ingresos similares a los medicamentos para enfermedades comunes. Para los pagadores, el aumento de los MMHH es bienvenido porque pueden ofrecer tratamientos a los pacientes con enfermedades raras (EERR), pero a la vez, este cambio de paradigma lleva asociados desafíos que deben resolver más pronto que tarde.
En este artículo los autores describen estos desafíos discutiendo los riesgos de ineficiencias de asignación de recursos y técnicas asociadas al pago de MMHH altamente costosos, y proponen soluciones para abordar estos riesgos.
El primer desafío que mencionan son los “tamaños de efecto” moderados que presentan la mayoría de los MMHH. Son habituales: “una ganancia de supervivencia libre de progresión de 4 meses entre tratados y no tratados” o “una se respuesta del 65%, pero ningún beneficio en supervivencia”. Sin embargo, los autores subrayan que los beneficios incrementales no deben menospreciarse ni rechazarse. La ciencia avanza en pequeños pasos, y muchos pasos pequeños pueden suponer un gran paso. El segundo desafío es la incertidumbre sobre el beneficio clínico neto en el momento de la autorización de comercialización. La realización de ensayos clínicos con el poder estadístico adecuado en MMHH con efectos de tamaño pequeños o moderados (muy habituales, como hemos comentado) puede no ser factible dado el bajo número de pacientes y muchas veces, las cuestiones éticas impiden también la aleatorización. Al mismo tiempo, los estudios en vida real son difíciles de interpretar en el contexto de efectos terapéuticos pequeños debidos al riesgo de sesgo. La consecuencia directa para los pagadores es la incertidumbre inevitable sobre el desempeño clínico (beneficios y riesgos). En este escenario, los métodos tradicionales de evaluación de tecnologías sanitarias carecen de sentido, al menos en el momento de las negociaciones iniciales de fijación de precio y reembolso, cuando no se dispone de toda la información necesaria. Y el tercer y último desafío son los precios de los MMHH. Hasta ahora se han estado asumiendo por los sistemas de salud (en los países con economías prósperas), sin embargo, el creciente aumento de este número de fármacos genera un impacto económico que ya no puede ignorarse y el sistema puede llegar a un punto de no retorno. En este sentido, el lanzamiento de la primera generación de medicamentos de terapia avanzada ya se ha visto afectado y varios de los MMHH autorizados por la UE han sido retirados del mercado como resultado de negociaciones fallidas de precio y reembolso, impidiendo el acceso de los pacientes a tratamientos potencialmente útiles.
La combinación de estos desafíos es la causa fundamental del riesgo de que los pagadores sufran ineficiencias de asignación y técnicas en su toma de decisiones. Las recomendaciones que proponen los autores a los pagadores para abordar ambos tipos de ineficiencias al reembolsar MMHH de alto coste y alta incertidumbre son:
- Insistir en la transparencia financiera del fabricante con el objetivo de evitar precios que resulten en retornos de la inversión superiores al promedio de la industria.
- Estimar el coste anticipado/persona/año en una curva de gasto de medicamentos de Lorenz en su propio sistema de salud con el objetivo de desencadenar acciones adicionales para cualquier MMHH que se ubique por encima de un umbral de gasto predefinido.
- Garantizar que los aprendizajes obtenidos de los MMHH estén disponibles públicamente con el objetivo de beneficiar a los pacientes con otras enfermedades no huérfanas.
- Insistir en la utilización de acuerdos de riesgo compartido (ARC) con el objetivo de reducir el riesgo de las consecuencias económicas de la incertidumbre clínica.
- Buscar la colaboración entre los pagadores con el objetivo de maximizar su influencia de negociación para lograr que los fabricantes acepten ARC y generar ahorros financieros significativos, así como evidencia procesable en el mundo real sobre MMHH.
El gobierno canadiense está en proceso de desarrollar una Estrategia Nacional de medicamentos para enfermedades raras (EERR), por lo que el análisis parece oportuno para comprender en qué punto se encuentra Canadá respecto al acceso de MMHH en comparación con otros países. Dado que no existe un listado de los MMHH que pasan por el proceso de aprobación regulatoria canadiense, los autores decidieron utilizar los MMHH con designación huérfana aprobados por la EMA dada la similitud del sistema de salud canadiense con el de muchos países europeos y por ser más congruente el paradigma de reembolso del pagador público que el sistema estadounidense, que por proximidad y tamaño se podría asemejar más. A modo de curiosidad, 53 (84%) de los 64 MMHH a estudio llegaron a la FDA para evaluación, sin embargo, en ese mismo periodo la FDA aprobó un total de 356 medicamentos con designación huérfana, hecho que probablemente se puede atribuir a que los criterios de la FDA para la designación de medicamentos huérfanos son más amplios que los criterios de la EMA.
En cualquier caso, en la comparativa se identifican dos hallazgos clave: 1) menos terapias para EERR fueron presentadas por los laboratorios a Health Canada que a la EMA o la FDA para su aprobación, y 2) entre las terapias presentadas a Health Canada, menos de la mitad fueron financiadas. Las razones que se vislumbran para que los laboratorios no presenten sus productos en Canadá parecen ser la menor rentabilidad de las empresas farmacéuticas en Canadá que en otras jurisdicciones, los diferentes umbrales de disposición a pagar o las decisiones más estrictas frente a la evidencia limitada. Las agencias canadienses, y las de otros muchos países, continúan confiando, en sus evaluaciones de valor, en la evidencia que se desprende de los ensayos clínicos, hecho que plantea un desafío particular en la evaluación de medicamentos para EERR porque no siempre es posible realizar ensayos sólidos en estas poblaciones.
La debida diligencia y el rigor que se requieren para garantizar que una terapia sea efectiva, segura y asequible dentro del sistema de salud son fundamentales para la sostenibilidad del sistema sanitario. Al mismo tiempo, estos estándares deben equilibrarse con la necesidad apremiante de brindar tratamientos adecuados a aquellos pacientes con enfermedades debilitantes o incluso mortales, tratamientos que podrían mejorar o incluso salvar sus vidas. Este equilibrio, que además depende de un programa sostenible de financiación vinculado a resultados en salud para reducir la incertidumbre, enfatiza la importancia de tener una Estrategia Nacional y coordinada de EERR que permita a los pacientes que sufren estas enfermedades tener un acceso oportuno a las terapias más efectivas de manera equitativa y sostenible.
Comentario
En el momento actual en el que los MMHH están ganando protagonismo en los sistemas sanitarios, y dadas sus propias características: tamaños de efecto moderados, alta incertidumbre y elevados costes, seguir como hasta ahora ya no es una opción para los pagadores de los sistemas nacionales de salud.
Hay una voluntad en la sociedad de aceptar precios más altos por medicamentos destinados EERR o ultrararas, implícita incluso en la propia legislación, sin embargo, aceptar esta premisa no justifica cualquier nivel de precios y plantea la pregunta, ¿cuál es el coste que consideramos demasiado alto? A falta de una respuesta obvia e indiscutible, estamos de acuerdo con el razonamiento de que, incluso cuando los tomadores de decisiones están dispuestos a pagar por los MMHH por encima del precio estándar basado en el valor, necesitarán un punto de referencia para su uso en las negociaciones de precios. En este sentido, los autores describen 3 tipos de recomendaciones, acertadas a nuestro parecer, que los pagadores deben tener en cuenta al abordar el dilema de permitir precios más altos para los MMHH y al mismo tiempo mitigar la ineficiencia de asignación de recursos entre los diferentes miembros de la sociedad. La primera de ellas trata de evitar rentabilidades injustificadas por parte de los laboratorios farmacéuticos fabricantes de MMHH. Los pagadores, en aras de cumplir con la obligación legal de garantizar la eficiencia y equidad en la asignación, deben solicitar la total trasparencia financiera del fabricante, e incluso, más que establecer un tope de gasto por medicamento, determinar el precio máximo que la sociedad estaría dispuesta a pagar para garantizar una tasa de rendimiento razonable para el fabricante. La segunda recomendación versaría sobre poner en el punto de mira a aquellos MMHH que superasen un umbral de gasto predefinido por paciente/año (cuantil 99,5-99,8%). En Austria (país de los autores), el número de pacientes con costes de medicación superiores a 100.000 euros/año se ha multiplicado por siete, pasando de 217 en 2013 (de los cuales ninguno superó el millón de euros) a 1.586 pacientes en 2021 (3 superaron el millón). Cualquier MMHH que supere el umbral definido debería desencadenar automáticamente dos acciones: una solicitud obligatoria de total trasparencia sobre la rentabilidad esperada y la implementación obligatoria de un plan de pago especial. Y finalmente, la tercera recomendación trataría de conciliar las necesidades de unos pocos con las necesidades de muchos. Los aprendizajes potenciales derivados del desarrollo, reembolso y utilización de MMHH podrían ser considerables y los pacientes con enfermedades comunes podrían beneficiarse de las primeras experiencias de tratamiento con nuevos MMHH. Conceptualmente es una manera en que los pacientes con EERR podrían retribuir a la comunidad más amplia de asegurados que pagan sus facturas de medicamentos. Sin embargo, los aprendizajes sólo pueden materializarse si todas las partes interesadas contribuyen. Los pacientes deben ver la obligación moral de hacer que sus experiencias y datos estén disponibles para aprendizajes futuros y dar su consentimiento para el uso secundario de sus datos (en condiciones de protección sólida de los datos y privacidad), los profesionales de la salud deben hacer el esfuerzo de generar datos clínicos confiables, y los fabricantes tienen que superar su impulso de mantener lo aprendido en secreto. Dado lo mucho que está en juego, consideramos estas recomendaciones como una contribución razonable para mitigar la ineficiencia asignativa y apoyar la equidad en la distribución.
Sin embargo, a los pagadores todavía les queda el reto de abordar el riesgo de eficiencia técnica. Es obvio que, un escenario hipotético de información casi completa en el momento de la autorización está lejos de la realidad, y la mayoría de MMHH conllevan una incertidumbre considerable sobre el tamaño del efecto clínico. Esta incertidumbre puede dar lugar a que los pagadores gasten recursos en tratamientos para pacientes que no obtendrán beneficio clínico o bien este será mínimo. En este sentido, los ARC podrían ayudar a alinear el riesgo de las consecuencias económicas de la incertidumbre clínica al hacer que, parte o la totalidad del pago de un tratamiento, dependa del grado del beneficio para el paciente. Si bien estos acuerdos son atractivos, ya hemos experimentado que suponen un aumento de la carga administrativa, reducen la trasparencia y los resultados previstos a menudo no son inmediatos o son difíciles de interpretar. Su implementación ha sido lenta y ha habido una tendencia creciente hacia los ARC basados en resultados financieros porque son más fáciles de llevar a cabo, a pesar de que solo pueden mitigar algunos tipos de incertidumbre, sin conseguir eliminar el riesgo de incertidumbre sobre el efecto del fármaco en sí. Por lo tanto, la resistencia de los pagadores o fabricantes a implementar ARC basados en resultados clínicos ya no es una opción para los MMHH de alto coste y elevada incertidumbre. Además, será necesaria la colaboración entre los pagadores. Una colaboración que podría ser el motor y la palanca de cambio para generar tanto ahorros financieros significativos como evidencia procesable en el mundo real sobre MMHH. EURORDIS, la asociación europea para pacientes con EERR, ha publicado recientemente una propuesta para el establecimiento de un fondo de la UE para ayudar a financiar el acceso a terapias genéticas y celulares para EERR. Este fondo debería también cofinanciar la generación de evidencia post-autorización en los estados miembros de la UE con el fin de reducir el impacto de las incertidumbres y permitir negociaciones conjuntas de precios, mejorando así el acceso en tiempo y forma a los MMHH que tratan o alivian las dolencias de estos pacientes con EERR.